原创首发 | FDA的开路先锋 — 辉瑞/礼来强效镇痛新药万人临床试验的汇总小结

撰文 | 紫薯

2017年8月7日

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FDA的开路先锋

—— 辉瑞 / 礼来强效镇痛新药万人临床试验的汇总小结

2017年5月18日，FDA新任局长Scott Gottlieb在对全体员工的首次就职演讲中提到，今后工作的一个重中之重就是要防止、打击阿片类镇痛药物滥用问题。

6月10日，FDA要求Endo制药公司主动撤市阿片类止痛药Opana ER，原因是该剂型在使用过程中显著增加了注射滥用事件，甚至在局部地区导致了由于滥用注射引起的艾滋病、丙肝的流行蔓延。这是首个被FDA以非法滥用为由撤销上市的阿片类止痛药。由此表明了FDA打击阿片类镇痛药物滥用问题的决心。

6月13日，FDA授予辉瑞和礼来合作开发的靶向NGF/TRKA通路的镇痛临床新药tanezumab快速审批资格（fast track designation），显示了FDA寻找替代新药的迫切。

7月10日-11日，FDA举行了外部专家会议，讨论如何利用现有数据和方法评估防治滥用制剂的成瘾性。

阿片类镇痛药物（以及NSAID）让我们爱恨交织，一方面它们是迄今为止最强力的镇痛药物，在缓解重度疼痛上的作用还无可取代，另一方面，它们的缺陷和严重副作用同样突出，包括它在治疗慢性疼痛方面有效率差（仅约为30%）、胃肠道和心血管安全性隐患、嗜睡、成瘾性强的缺点。多年的药物改进实验未能有效的降低其成瘾性。在美国，阿片类镇痛药滥用已经发展成为一个极大的社会问题。根据美国疾病控制和预防中心数据，1999-2015年间，美国有超过18.3万人死于阿片类药物处方过量，达到严重流行病程度。

那么，被寄予厚望的NGF/TRKA通路抑制剂有潜力成为FDA中意的阿片类药物的接班人吗？

非麻醉止痛药物产品线

我们结合tanezumab已经完成的万人镇痛临床试验，分析一下其疗效，安全性及商业前景。

NGF/TRKA 通路简介

神经生长因子（NGF，nerve growth factor）最初由诺贝尔获得者Rita Levi-Montalcini 和 Stanley Cohen于1956年分离鉴定。1952年，意大利发育生物学家Rita Levi-Montalcini把小鼠的肿瘤组织移植到小鸡的胚胎，发现可以诱导小鸡的感觉神经节细胞快速增殖。由于移植的肿瘤组织并没有与神经组织直接接触，Rita推断是肿瘤组织释放的某种神经生长因子促进了神经细胞的生长和分裂。1953年,年轻的生化学家 Stanley Cohen 加入St. Louis的研究小组，三年后，二人合作从小鼠的肿瘤组织中分离出了NGF（后来，二人还发现蛇毒中富含NGF）。不过，他们的发现起初并没有引起人们的广泛重视，直到1986年，他们的成果获得诺贝尔生理/医学奖 [1]。由此开创了细胞生长因子相关靶点研发的大潮。

有趣地是，TRKA的发现也与肿瘤组织相关。TRKA（tropomyosin-receptor kinase A）由NTRK1基因编码，最初（1982年）发现于肠癌样品的融合基因中，即TPM3-NTRK1编码TPM3-TRKA蛋白 [2]。这个融合突变是一个强驱动致癌因素。全长的NTRK1基因随后被克隆出来。通过同源序列分析，随后发现了NTRK2、NTRK3，分别编码蛋白TRKB、TRKC。TRKA、B、C通过调控神经细胞的增殖、分化，和细胞凋亡，从而在早期外周和中枢神经发育过程中起着重要的作用。NTRK基因在成年组织中则更多的与调控疼痛信号相关。

TRK蛋白家族属于酪氨酸受体激酶，它们的正常生理活性主要由与配体的结合来实现。主要的配体包括NGF、BDNF、NT-3 和 NT-4。其中TRKA的主要配体就是NGF。

除了调控神经细胞的生长、分化，NGF还发现与胰腺β细胞、免疫系统的生长调控相关。

至于NGF与疼痛的关系，则是在TRKA被发现后才逐渐明确的。

NGF/TRKA 信号传递通路

NGF与TRKA结合后，诱导TRKA形成二聚体和5个关键的酪氨酸磷酸化，从而进一步通过SHC–RAS–MAPK、PI3K–AKT 或 PLCγ–PKC 等信号通路传递转录、生长、分化及疼痛等信号 [3，4]。

多项研究表明，TRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1) 作为非选择性阳离子通道在NGF/TRKA介导的伤害性信号传导中起重要作用。TRPV1 最初作为辣椒素受体被发现（所以辣觉也是痛觉的一种？）。作为分子探测器，TRPV1能够识别由炎症引发的伤害性发热和细胞外酸化，当它被激活时，TRPV1使得一价和二价阳离子内流，主要Ca²⁺，引起细胞膜去极化和动作电位。NGF/TRKA通路一方面直接诱导TRPV1的通道致敏和减小其通道打开的阈值，另一方面，NGF还可以调控信号转录，增加TRPV1的表达和跨膜，进一步降低伤害感受神经元动作电位产生的阈值 [5]。其它的许多传递介质也在疼痛感知中起重要作用，如神经肽P物质和降钙素基因相关肽（CGRP，靶点被开发成治疗偏头痛药物，NDA申请中）等等。

NGF，TRKA，或TRPV1的功能性缺失突变，会导致一种罕见的先天性痛觉不敏感症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA）[6，7]。即以前介绍过的的CIPA [8]。TRKA的功能缺失突变造成某些感觉和交感神经神经元亚群不能够充分分化、发育，使得受影响的个体对疼痛反应迟钝并不能出汗。这也直接表明了靶向NGF/TRKA信号通路是一个潜在的强力镇痛新靶点。

在许多病理相关慢性疼痛中，比如炎症相关反应，人们发现NGF作为一种重要介质，常常被各种免疫细胞过量表达并被分泌到血液中，引起附近的伤害感受神经元轴突生长，增加炎症区域疼痛感。

NGF 引起疼痛的机理

比如骨关节炎 (Osteoarthritis，OA)，又称为退化性关节炎，主要原因是关节的软骨退化。关节的病理性改变导致NGF的过量分泌，导致了严重的慢性关节炎相关疼痛 [3，9]。

从上面NGF/TRKA引起的疼痛信号通路可以看出，靶向NGF/TRKA通路的镇痛机制不作用于中枢，而是降低疼痛感觉向中枢的传导，达到镇痛效果。而阿片类药物是通过对中枢神经系统（包括大脑）产生作用，从而减少机体对疼痛的感觉，是一种中枢镇痛剂。二者作用机制是非常不同的。

NGF抗体的临床试验回顾，一波三折，喜迎转机

NGF的人源化抗体tanezumab最早由Rinat Neurosciences开发，与NGF结合的活性极高，IC₅₀ 为20pM，半衰期超过100 小时。Tanezmab推进临床后于2006年被辉瑞收购。辉瑞花重金推进临床开发，2010年在最大的慢性疼痛市场，骨关节炎上，看到令人非常鼓舞的疗效 [10]。可是伴随良好镇痛疗效地是可能引发骨坏死的副作用。FDA迅速叫停了tanezumab 的临床试验。随后所有NGF相关的抗体临床试验均被叫停（癌症疼痛除外）。调查发现由于二者之间的联系证据不足而在2013中期被解禁。

可是半年后，2013年底，Tanezumab又因为可能对外周神经的损伤副作用而临床试验再次被部分叫停。至此，辉瑞已经完成了超过11,000人的临床试验，花费巨大却屡遭挫折。由此可见，开路先锋面临的风险总是最大的。礼来此时乘虚而入，开始与辉瑞共同开发及商业化tanezumab。而其它几家还在NGF抗体一期临床开发的，包括Abbvie的ABT-110、AstraZeneca的MEDI-578等均纷纷放弃了。Amgen与JnJ的fulranumab坚持到三期，也最终放弃了。

赛道上只剩下两位选手了。即辉瑞/礼来的tanezumab和Regeneron/Teva 的facinumab。Facinumab的临床试验入组患者较少，总体来看更像是试探性的临床试验 (只要跟紧就有机会）。主角就是辉瑞的Tanezumab了。我们这里主要以Tanezumab为例介绍NFG抗体的疗效和安全性。（迄今为止的试验表明，不同的NGF抗体的临床效果是非常相似的。）

2015年，FDA再次解禁了NGF抗体的临床试验。理由是进一步的毒理分析发现，tanezumab对交感神经元的影响是可逆的，停药后症状可以迅速恢复。辉瑞/礼来继续在多个镇痛领域积累临床数据，包括骨关节炎慢性疼痛、慢性腰痛、癌症疼痛等。

终于，新任局长Scott Gottlieb领导下的FDA对强力镇痛新药需求迫切，于今年6月授予Tanezumab快速审批资格。目前看来，Tanezumab临床进度处于领先地位，正在进行的6项III期临床，其中5项将于明年（2018年）完成。Tanezumab的目前临床入组患者还有7,000多人，均是接受目前已上市止痛药无法获得足够疼痛缓解的人群。

NGF抗体的临床试验疗效及常见副作用

礼来生物药品高级副总裁Christi Shaw估计，在美国有超过2,700万骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者和超过2,300万低位腰痛（chronic lower back pain, CLBP）患者，其中有许多患者使用已上市的各类止痛药但无法获得足够的疼痛缓解。所以，临床上Tanezumab的首要目标人群就是OA和CLBP。

骨关节炎疼痛：

概念验证临床1/2期共开了4个主要的临床试验，招募了1,612人。使用的剂量主要为10、25、50、100 及 200 μg/kg。疼痛指标下降显著，平均降低45-62%，而安慰剂降低了22%。总体安全性耐受良好，主要副作用多出现在最高剂量。

接下来的三期临床根据文献报道共开了6个大型试验，共6,053人，用药改为固定剂量，主要为2.5、5、10 毫克。结果发现，tanezumab治疗数据统计上在所有剂量显著优于安慰剂，包括三个主要的观察指标（WOMAC疼痛，WOMAC身体功能和病人的综合评估）。主要副作用为末梢感觉异常（2-5％）和感觉减退（1-4%）等 [3, 11]。

Tanezumab与其它镇痛药物进行了比较，包括萘普生（naproxen）、羟考酮 (oxycodone)，Tanezumab总体评价指标显著优越。

同时，Tanezumab还检测了与其它止痛药如NSAID的合用效果。总体结果显示在镇痛方面，Tanezumab与NSAID合用并不比tanezumab单用效果更好，而副作用比例有较大提高 [11]。

腰痛：

腰痛的两个临床试验数据相对较少，共1,654人。Tanezumab 5,、10 or 20 mg剂量与安慰剂及naproxen相比，10 及20 毫克的剂量镇痛等综合疗效比安慰剂及对照组naproxen数据统计显著。但5毫克组数据不显著。显示腰痛镇痛所需的剂量要比骨关节炎高 [3]。

Tanezumab最常见的副作用为感觉异常（paresthesia）。没有发生骨坏死或需要全关节置换的事件。

内脏痛：

对间质性膀胱炎痛的验证性临床试验表明，Tanezumab的镇痛效果数据统计非常显著，同时还显著降低了紧迫性发作频率，这个是少见的治标又能治本的个例。对慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的试验则镇痛效果统计不显著 [11]。

癌痛：

只有一个59人的小型概念性验证试验，初步结果显示不错的镇痛疗效（-30%，而安慰剂为-20%），但数据统计不显著。还需要进一步的临床疗效验证。

其它的疼痛：

包括泌尿慢性骨盆疼痛综合征 (urological chronic pelvic pain syndromes)、糖尿病性神经疼 (painful diabetic neuropathy) 等。

Tanezumab对糖尿病性周围神经痛的初步效果非常显著，但对带状疱疹后遗神经痛的效果未达统计显著。

Tanezumab镇痛临床试验疗效小结

Tanezumab 的安全性解析、风险缓释及商业应用前景

上面已经简单提到NGF单抗的毒副作用。

从目前的临床数据来看，Tanezumab的镇痛疗效在骨关节炎及腰痛上数据统计非常显著，特别是在对付重度疼痛上比阿片类药物更优，疗效应该不是障碍。最大的问题来自安全隐患。最常见毒副作用包括骨组织坏死（潜在）、感官异常等。

骨关节的安全问题：所以2010年，辉瑞在报道tanezumab的显著疗效的同时，也发现多起疑似骨坏死的事件。FDA随后暂停了其临床试验。为了更好的评判tanezumab的副作用，辉瑞成立了一个综合审判小组（adjudication committee，包括骨科医生、风湿病和整形外科病理学家）分析了当时87例疑似骨坏死事件。结果确认只有2例是骨坏死（osteonecrosis）。在51例事件中，确认为骨关节炎恶化，比例高于安慰剂组。

至于骨关节炎恶化的原因，总体不是非常清楚。当时提出了几种可能。

一是由于镇痛效果显著，使得患者过度使用膝关节，从而造成损伤。骨关节炎和腰痛的镇痛药物本质上不能改变内在疾病的进展，只能缓解疼痛的表观症状。这个就像给被毒蛇咬伤的特洛伊人拉奥孔注射tanezumab只能缓解其疼痛，却就不了他的命。毒蛇的致命毒性主要来自神经毒素、心脏毒素等，NGF只是引起剧痛的主要原因之一。所以严重骨关节炎患者容易被良好的镇痛效果欺骗，造成关节过度使用而引起恶化。

二是NGF可能在骨形成和修复中起一定作用，这个可能是靶向相关的直接副作用。

2012 年， FDA 亲自组织成立了独立的关节炎顾问委员会，调查NGF抗体使用过程的关节损伤事件。委员会发现OA恶化多发生在用药6-12个月内，特别是对于软骨下骨折的患者，更容易发生OA恶化。同时发现长时间使用过NSAID镇痛药的患者也是高危人群。另外，与NSAID合用也会增加恶化风险。总之，委员会建议继续密切观察。同时由于获益大于伤害，建议重启临床试验 [12]。2015年，FDA取消了对临床试验的暂停。

另一个常见的副作用为感官异常 (包括异常性疼痛、痛觉减退、感觉异常等)。大部分情况下，停药后异常消失。个别情况下异常会持续较长时间。原因不是非常清楚。需要长期的随访跟踪，进一步了解其影响的严重性。

针对临床中发生的tanezumab用药风险。委员会提出多个建议用于规避风险，包括：尽量不与NSAIDs药物合用；全面评估用药人群的骨关节健康状况；尽量使用低剂量；一旦早期发现tanezumab镇痛无效，及早停药等 [12]。

在tanezumab的大型临床试验被FDA叫停之前，市场预期其峰值销售会超过100亿美元。现在来看，前景有些不是非常明朗。

当然，即使tanezumab获得FDA的批准，其价格也会不菲，估计一年的花费可能达到US$24,000。这个价格显然远高于现有的镇痛药物。最初的患者应用人群可能会有诸多限制。市场的培育期可能比预期的要长。

小结

尽管疗效有限，还有相当大的副作用，但阿片类及非固醇类药物仍旧统治着重度镇痛药市场。已经几十年没有新机制相关的镇痛药获批了。而由于阿片类药物滥用引起的患者死亡人数达到严重流行病标准。FDA痛定思痛，要更加严厉的打击阿片类药物的滥用问题。推出更安全、更有效的新型镇痛药，无疑是最有效的手段。FDA对新药的需求于是迫在眉睫。

放眼望去，好像临床中晚期的镇痛新药也只有已经完成万人临床试验的Tanezumab符合FDA的要求了。还不完全是矬子里面拔将军，从机理、疗效，安全性各方面看，NGF/TRKA通路抑制抗体tanezumab具有巨大的潜力。特别是在慢性骨关节炎痛的市场，即使使用较低的剂量，tanezumab也表现出非常出色的疗效。

患者有巨大需求的顽劣癌痛，tanezumab的疗效表现不是很明确。对于疗效不是非常明显的几种疼痛适应症，可能要借助NGF生物标记物来筛选合适的患者，从而提高镇痛应答效率。毕竟，不是所有疼痛都是由于NGF的过量分泌造成的。

总之，FDA新任局长ScottGottlieb对更加安全有效的镇痛新药的需求是箭在弦上，辉瑞/礼来的镇痛新药tanezumab可能就是那个在恰当的时间、合适的地点出现的靶标。

延伸阅读

在古希腊神话中，被雅典娜派来的两条巨蟒夺去性命的特洛伊人拉奥孔和他的两个儿子的痛苦表情。蛇毒含有高量的NGF（神经生长因子）。

创作于公元前42年至公元前20年的古希腊大理石雕塑“拉奥孔与儿子们”，即是人类遭受剧痛的一曲千古绝唱。古罗马时代的学者普林尼将拉奥孔称为：“超越所有之前产生的绘画与雕刻艺术的作品”。在神秘地失踪了一千年之后，1506年这件作品被人们重新发现，其时正值欧洲文艺复兴的鼎盛时期，许多艺术家被这个悲剧式的形象所征服，比如米开朗琪罗就被雕像的庞大规模以及其所表现出来的古希腊美学，尤其是其对于男性体格的表现所深深吸引，深深的影响了其日后的创作。

拉奥孔是特洛伊城的阿波罗祭司。其时，特洛伊战争进行到第十年，阿尔戈斯人的攻城战久久不能取胜，决定佯装退兵，只留下一匹巨大的木马，作为献给特洛伊人的敌人，女神雅典娜，的祭品。拉奥孔识破木马计谋，却被雅典娜派来的海蛇咬死。

蛇毒含有高量的NGF，是引起剧痛的主要原因之一。

参考文献：

1. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1986/press.html

2. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences. Martin-Zanca, D.,Hughes, S.H., Barbacid, M. Nature. 1986. 319, 743–748.

3. Tanezumab in the treatment of chronic musculoskeletal conditions. Jayabalan P, Schnitzer TJ. Expert Opin Biol Ther.2017，17(2):245-254. doi: 10.1080/14712598.2017.1271873.

4. NGF/TrkA Signaling as a Therapeutic Target for Pain. Hirose M, Kuroda Y, Murata E. Pain Pract. 2016 Feb;16(2):175-82. doi:10.1111/papr.12342. Review.

5. NGF rapidly increases membrane expression ofTRPV1 heat-gated ion channels. Zhang X, Huang J, McNaughton PA. EMBO J. 2005, 24:4211–4223.DOI:10.1038/sj.emboj.7600893

6. A mutation in the nerve growth factor beta gene (NGFB) causes loss of pain perception. Einarsdottir, E. et al. Hum. Mol. Genet.2004，13, 799–805.

7. Mutations in the TRKA/NGF receptor gene inpatients with congenital insensitivity to pain with anhidrosis. Indo Y et. al.,Nat Genet. 1996, 13(4):485-8.

8. Unraveling the story of NGF-mediated sensitization of nociceptive sensory neurons: ON or OFF the Trks? Nicol GD,Vasko MR. 2007, Mol Interv. 7(1):26-41. Review.

9. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee. Lane NE, SchnitzerTJ, Birbara CA, et al. N Engl J Med. 2010, 363:1521-31.

10. Anti-nerve growth factor in pain management: current evidence. Chang DS, Hsu E, Hottinger DG, Cohen SP. J Pain Res. 2016, Jun 8;9:373-83. doi: 10.2147/JPR.S89061.

11. When Is Osteonecrosis Not Osteonecrosis?: Adjudication of Reported Serious Adverse Joint Events in the Tanezumab Clinical Development Program. Hochberg MC et. al. Arthritis Rheumatol. 2016, Feb;68(2):382-91. doi: 10.1002/art.39492.

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本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。

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作者： 紫薯

出处： 药时代（ID：drugsns）

编辑：Walker   配图：网络

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